Összefoglaló

Háttér: A tumor nekrózis faktor-alfa (TNFa) inhibitorok megjelenése áttörést jelentett az immunológiai betegségek kezelésében. A tumor nekrózis faktor-alfa befolyásolja az immunfolyamatokat, így a TNFa-inhibitor kezelés alatt álló betegek hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre, beleértve az orrmelléküregek érintettségével járó folyamatokat is.

Célkitűzés: Célunk az irodalmi adatok áttekintése és azok értékelése a TNFa-antagonista terápia során észlelt orrmellék­üreg-fertőzések kapcsán rendszerezett áttekintő közlemény formájában, metaanalízis segítségével.

Anyag és módszer: Különböző kulcsszó-kombinációk alkalmazásával áttekintettük a vezető tudományos adatbázisokat (PubMed, Embase, Web of science). Azok a közlemények kerültek beválasztásra, amelyek pontos adatokkal szolgálnak a TNFa-­gátló kezelés során fellépő melléküreg betegségeket illetően.

Eredmények: Az irodalomkutatás során 1152 találatot kaptunk, további 8 cikket vontunk be egyéb forrásból. Végül 15 közlemény felelt meg a beválasztási kritériumoknak, amely összesen 12 782 beteg adatait tartalmazta. A betegek közül 2954 esetben jelentkezett valamilyen típusú orrmelléküreg-gyulladás, amely a vizsgált populáció esetében 6,7%-os előfordulás jelent. Számításokat végeztünk a közleményekben szereplő rinológiai diagnózisok szerint csoportokra osztva is. Ezek alapján a következő eredményeket kaptuk: „bakteriális sinusitis” 4,6% „krónikus rhinosinusitis” 2,7% „vényköteles gyógyszert igénylő sinusitis” 2,95% „rekurráló sinusitis” 7,0% „sinusitis” 6,8% „sinusitis maxillaris” 2,8%.

Következtetés: Az eredmények az egészséges populációhoz hasonló prevalenciát mutatnak, ezért az orrmelléküreg-gyulladások nem tarthatók egyértelműen a TNFa-antagonista kezelés szövődményének. A legtöbb közlemény esetében a pontos nevezéktan, valamint az orvos által felállított diagnózis pontatlansága tovább gyengíti a felvetést, miszerint akár az akut, akár a krónikus rhinosinustis e biológiai terápia mellékhatásaként volna azonosítható.

Kulcsszavak: mellékhatás, orrmelléküreg-gyulladás, rhinosinusitis, tnfa-antagonista, tnfa-inhibitor 

TNF-alpha inhibitors and Rhinosinusitis. A systematic review

Abstract

Background: Tumour necrosis factor alpha (TNFa) inhibitors as therapeutic agents had great impact on the treatment of immunologic disorders. Tumour necrosis factor alpha plays an important role in the human immune response, therefore patients under TNFa Inhibitor therapy is more prone to acquire various infections, such as paranasal sinus diseases.

Objectives: Our aim was to review the literature to find a relationship between TNFa antagonist therapy and paranasal sinus infection, by systematic review and meta-analysis.

Materials and methods: Three major online scientific databases were searched (Pubmed, Embase, Web of science) for relevant keyword combinations as TNF alpha antagonist* AND sinusitis, TNF alpha inhibitor* AND sinusitis, TNF alpha inhibitor* AND adverse event*, TNF alpha antagonist* AND adverse event*. Our criteria were to include papers that specifically reported on sinus disorders as adverse events of the TNF alpha inhibitor treatment.

Results: Our searches resulted 1152 records and additional 8 articles came up by scanning the initial reference lists. Fifteen papers fulfilled the criteria of our meta- analysis. Among 12,782 observed patients, 2954 had a sinus infection which meant prevalence of 6.7%. Based on the data all of the cases an event rate of 0.067 were calculated. Our separate analysis showed a slightly lower prevalence rate of 6% among the papers where sinus disorders were diagnosed by physicians. Six different medical terms for sinus disorder were used in the publications. Analysing these terms respectively resulted the following event rates: “bacterial sinusitis” (ER: 0.046) “chronic rhinosinusitis” (ER: 0.027) “prescription sinus medication” (ER: 0.295) “recurring sinusitis” (ER: 0.070) “sinusitis” (ER: 0.068) “sinusitis maxillaris” (ER: 0.028).

Conclusion: Results showed similar prevalence as in healthy population, hence infective sinus disorders cannot be identified clearly as a complication of TNFa antagonist therapy. Inaccurate terminology and the lack of specialist confirmed data were also found.

Keywords: adverse event, rhinosinusitis, sinus disorders, tnf-alpha, tnfa antagonist, tnfa inhibitor

Összefoglalás

A kezelés „gold-standard”-ja az endoszkópos tumorreszekció. Hosszú daganatmentes időszak után is előfordulhat recidíva, ezért a betegek rendszeres élethosszig tartó követése javasolt.

Kulcsszavak: potenciálisan malignus tumor, sinonasalis haemangiopericytoma, transnasalis endoszkópos tumorsebészet

Sinonasal hemangiopericytoma: a rare, potentially malignant tumor – Case report

Summary

Haemangiopericytoma is a rare, potentially malignant tumor, deriving from modified smooth muscle cells surrounding small vessels, also called as Zimmermann pericytes. The tumor can arise in any organ system, but occurs most frequently in the retroperitoneum.

We present the case of a 65-year-old patient with a right sinonasal hemangiopericytoma, who was successfully treated by transnasal endoscopic sinus surgery.

HPC of the nose and paranasal sinuses is thought to behave less aggressively than tumors in other parts of the body and tend to metastatize less frequently compared to HPC located in other parts of the human body.

The gold standard of the therapy is the endoscopic surgical resection. Recurrence may occur after a prolonged disease-free period, thus regular, life-long follow-up of patients with haemangiopericytoma is highly recommended.

Keywords: potentially malignant tumor, sinonasal haemangioperycitoma, transnasal endoscopic tumor surgery

1. BEVEZETÉS

1.1. Allergiás rhinitis és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal

A nazális légutak a vele szorosan asszociált orrmelléküregekkel a légzőrendszer fontos részét képezik. Az orr többek között a levegő tisztításával és párásításával védi a tüdőt. Ezen működések a szaglással, valamint a filter funkcióval együtt elengedhetetlenek a felső légutak normál működéséhez. A krónikus felső légúti betegségek közül kutatásaink elsősorban az allergiás rhinitisre és a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal járó formájára fókuszáltak.
Az allergiás nátha az orrnyálkahártya IgE közvetítette allergiás gyulladása. Európában az incidenciája 5-25% között van, és növekedő tendenciát mutat. Patomechanizmusát tekintve az allergiás reakció kiváltásáért felelős ágens az orrnyálkahártyán jut a szervezetbe, amelyet az antigén prezentáló sejtek a T-helper2 (Th2) típusú limfocitáknak mutatnak be. Az aktivált Th2-sejtekből származó citokinek hatására termelődött antigénspecifikus IgE a hízósejtek, bazofilek és eozinofil granulociták receptorához köt. A felszabaduló gyulladásos mediátorok az allergiás reakció során bekövetkező patofiziológiai folyamatokat váltják ki. A kórkép jellegzetes tünetei közé tartozik az orrviszketés, a vízszerű orrfolyás, a tüsszögés és az orrdugulás, amelyekhez szemtünetek is kapcsolódhatnak. Tüneteit, diagnosztikáját és terápiás algoritmusát a WHO összefogás eredményeképp megszületett Allergic Rhinitis and it’s impact on asthma (ARIA) foglalja össze.
Az orrpolipózis az orr és az orrmelléküregek krónikus gyulladásos megbetegedése, amelyet klinikailag az orrüregbe terjedő ödémás képletek jellemzik. Legfontosabb tünetei: orrdugulás, orrfolyás, hátsó garatfali váladékcsorgás, a szagérzékelés csökkenése esetleg teljes hiánya, arc, illetve fejfájás. Az orrpolipok nem életet veszélyeztető elváltozások, azonban az életminőség nagyfokú romlását okozhatják. Az orrpolipózis az általános népességen belül 1% és 4% közötti gyakorisággal fordul elő és gyakran társul allergiával, asztmával, illetve más légzőszervi megbetegedéssel (pl. cisztás fibrózissal, primer ciliáris diszkinéziával) vagy aszpirin-intoleranciával. A European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps részletesen megfogalmazza a diagnosztikai lépcsőket, a hajlamosító tényezőket, valamint a terápiás javaslatokat.
Patogenezisében központi jelentőséggel bír a szöveti eozinofília perzisztálása. Az eozinofilek terminálisan differenciálódott sejtek, amelyek különböző citokinek és kemokinek (IL-5, IL-3, GM-CSF, RANTES stb.) kibocsátását követően a szövetekben differenciálódnak, vándorolnak, és felhalmozódnak. Ezek a faktorok tovább fokozhatják a gyulladásos folyamatot, hozzájárulva ezzel a stromában kialakuló fibrózishoz, hámszöveti károsodáshoz, fokozott mértékű ödémához, és fokozott mértékű sejtközi mátrix proteintermeléshez. Ily módon tehát az eozinofilek potenciálisan károsítják a sejteket. Az IL-5 a fő citokinek egyike, amely elősegíti az eozinofil érését, aktiválását és fennmaradását. A CD4+ T-sejtek, a hízósejtek és eozinofilek az IL-5 fő forrásai. Az Eozinofil Kationos Fehérje (ECP) az aktiválódott eozinofilekből szabadul fel, szintje az orrváladékban magasabb asztmás, illetve aszpirinérzékeny betegek esetén.
Az orrpolipózis terápiás lehetőségei közé tartozik elsődlegesen a gyógyszeres kezelés, tartós nazális és intermittáló szisztémás kortikoszteroidokkal, a sebészeti kezelés, vagy a kettő kombinált alkalmazása. A gondos kezelés mellett is gyakoriak a recidívák, ezért folyamatosan a kutatások középpontjában van egy olyan módszer kifejlesztése, amely elősegíti a gyógyulást és csökkenti a recidívák kialakulását. A fent részletezett patomechanizmus miatt az eozinofilek és T-sejtek apoptózisának elősegítése a terápia fontos része lehet. A fényterápia jelentős lokális és szisztémás immunszuppresszív hatással rendelkezik, széles körben alkalmazzák immunmediált, gyulladásos bőrbetegségekben, mint például atópiás dermatitis, psoriasis, illetve vitiligo. Ezen tényeken alapulva kutatócsoportunk a fényterápia intranazális alkalmazását, annak tolerálhatóságát és hatékonyságának vizsgálatát tűzte ki célul.

1. Bevezetés

1.1. A rádiófrekvencia hatásmechanizmusa

A rádiófrekvenciás (RF) sebészet az elektrosebészet egyik típusa. Amennyiben a nagyfrekvenciás generátor frekvenciáját 3-5 MHz közötti értékre állítjuk be, rádiófrekvenciás sebészi beavatkozásról beszélünk. A beavatkozás során a szövetek 50-90 oC-ra melegednek fel az elektróda környezetében kialakuló nagyfrekvenciás hullámok hatására, ezáltal hőkárosodást és irreverzibilis szöveti roncsolást idézve elő.

1.2. Rádiófrekvenciás beavatkozások alkalmazása a klinikumban

Fül-orr-gégészeti alkalmazások

Fül-orr-gégészeti vonatkozásban az RF (rádiófrekvenciás) beavatkozásokat szinte minden területen alkalmazhatjuk. A leggyakoribb felhasználási területek a rinofíma, az alsó orrkagylók, a tonzilla palatinák, a gégén, illetve algaraton belüli elváltozások műtétei és a horkolásgátló műtétek. Ennek megfelelően klinikai vizsgálatainkat ezen területekre terjesztettük ki.

A szerzők elsők között alkalmazták hazánkban a transcanalicularis dióda LASER dacryocysto-rhinostomiát (TCL-DCR) és nagy számban operáltak hagyományos technikával endonasalis endoszkópos dacryocysto-rhinostomiát (EDCR).
Cél: A műtéti technikák bemutatása és az első 15 műtét eredményeinek összehasonlítása 37, szokványos endoszkópos, endonasalis technikával operált beteg eredményével, valamint a nemzetközi irodalmi adatokkal.
Eredmények: A TCL-DCR könnyen végrehajtható, biztonságos műtét, kis megterheléssel a beteg számára. A műtét érdemi részét – szemben a hagyományos EDCR-rel – a szemész végzi. Sikeressége némileg elmarad a külső és az endonasalis DCR-rel szemben, viszont kitűnően alkalmazható korábbi DCR utáni heges elzáródás oldására. A TCL-DCR a három műtéti technika közül a legdrágábbnak számít. A transcanalicularis műtétek során a szövődmények ritkák.
Vélemény: Biztonságossága miatt különösen ajánlható olyan osztályokon, ahol a rhinológus kevésbé tapasztalt endoszkópos operatőrnek számít, továbbá reoperációk esetén.

A krónikus rhinosinusitis klasszikusan két fenotípusra osztható: krónikus rhinosinusitis polippal (CRSwNP), illetve polip nélkül (CRSsNP). A krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal járó formája egy multifaktoriális betegség. Az esetek nagy része (elsősorban kaukázusi területeken) tartós szöveti eozinofíliával jellemezhető. Azon krónikus gyulladásos immunproliferatív kórképek, amelyekre eozinofília jellemző, hatékonyan kezelhetők ultraibolya fényterápiával. A SZTE Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika, valamint a SZTE Optikai és Kvantumelektronikai Tanszék együttműködése során, a bőrgyógyászati applikációk tapasztalata alapján kifejlesztésre került egy kevert ultraibolya fényt és látható fényt (mUV/VIS) kibocsátó, intranasalis kezelésre alkalmas készülék, a Rhinolight^®. Munkacsoportunk korábbi vizsgálatai során igazolta, hogy a mUV/VIS-fénykezelés hatékony szezonális és perenniális allergiás náthában. A terápiás effektus alapja az eozinofil- és T-sejt-apoptózis, amely a hasonló etiológia alapján orrpolipózisban is hatékony lehet. Ezen eredményeinket alapul véve multicentrikus vizsgálatot végeztünk a mUV/VIS-fénykezelés hatékonyságának vizsgálatára krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal járó formájában.
A vizsgálat könnyebb és precízebb kivitelezéséhez három új eszköz került kifejlesztésre. Egy kezelőfej, amely lehetővé tette egyidejű endoszkópos kontroll mellett a polipok célzott fénykezelését a szűk orrjáratokban. Kifejlesztésre került egy speciális mérőműszer, amellyel meghatározhatóvá vált a polipok felszínének nagysága. Végül egy könyöktámaszt is kialakítottunk, amely lehetővé tette, az olykor hosszas kezelések precíz, stabil helyzetben történő véghezvitelét.
Az újonnan alkalmazott műszerek vizsgálatunk során mind a beteg mind az orvos számára megkönnyítették a biztonságos, pontos fénykezelést kivitelezését.

Az orrvérzés a családorvosi és a fül-orr-gégészeti praxisban is egyaránt előforduló gyakori tünet. A beteg és időnként a kezelőorvos számára is ijesztő állapot számos esetben nem csupán izolált jelenség, hanem egy, a háttérben megbúvó szisztémás eltérés gyakran egyetlen tünete. Emiatt az orrvérzés eredményes kezeléséhez a lokális tényezőkön felül szükséges ismerni a szóba jövő háttér-eltéréseket is. Az etiológia tisztázásán túlmenően a vérzéses állapot ellátásának ismerete minden gyakorló orvos számára elengedhetetlen. Jelen közleményben a szerzők részletesen ismertetik az orrüreg vérellátását, az orrvérzés okait, az orrvérzések felosztását és azok ellátási lehetőségeit a családorvos által végezhető teendőkön át a klinikai ellátásig mintegy vezérfonalul szolgálva az alapellátásban résztvevők számára.

Az orrnyílásban megjelenő áttetsző folyadék csepegése nazális liquorcsorgásra utalhat. A csorgás kialakulhat fejet ért trauma után. Laboratóriumi vizsgálatok megerősítik a diagnózist. A csont és a dura sérülés helyét a koponyáról készült HRCT- vizsgálat meghatározza. A felvételek áttanulmányozása segít a műtéti tervezésben, a technika kiválasztásában. A zárást külső behatolásból, vagy endoszkóp asszisztálása mellett lehet elvégezni. Az endoszkópos technikának számos előnye van.
A 73 éves férfi beteget egy éve fennálló traumás eredetű liquor csorgás miatt transethmoidalis meningokele zárás történt. A poszoperatív időszakban komplikáció nem lépett fel. Lumbál drén behelyezése nem történt, mivel nem észleltünk emelkedett agyvíznyomást. A perioperatív időszakban antibiotikum adása történt.
Az endoszkópos technikát biztonságos, a beteget kevésbé megterhelő eljárásnak tartjuk. A diagnózis felállításában és a műtéti tervezésben fontos a koponya nagy felbontású CT-vizsgálata.

 A felső légúti gyulladásos és fertőzéses betegségek, illetve az allergiás rhinitis az emberiség leggyakoribb betegségei közé tartoznak. Az ezekhez a kórállapotokhoz kapcsolható tünetek és panaszok az életminőséget és a munkaképességet kedvezőtlenül befolyásolják. Kezelésük, az egyre részletesebben kidolgozott terápiás protokollokat alkalmazva is, jelentős egészséggazdasági terhet jelent a betegek és a társadalom számára egyaránt. Ugyanakkor a kezelések sikeressége még mindig nem éri el a kívánt szintet a gyakran számottevő mellékhatások mellett. Ezek a tényezők tartják a felszínen azt az igényt, hogy újabb és újabb, hatásos és biztonságos terápiás eszközöket keressünk és alkalmazzunk. Klinikai vizsgálatok eredményei alapján elmondhatjuk, hogy az ectoin-tartalmú orrspray hatásosan és biztonságosan alkalmazható az orrdugulással, orrváladékozással, tüsszögéssel, orrviszketéssel kísért kórképekben e tünetek csökkentésére. Allergiás kórképekben régóta rendszeresen és hatékonyan alkalmazott komparátorokkal (azelasztin, kromoglikát) összevetve hasonló mértékű javulás mutatkozott a tüneti pontszámokban, jelentős biztonságossági kockázat nélkül.

Témavezetők: dr. Tamás Andrea egyetemi docens, prof. dr. Reglődi Dóra egyetemi tanár